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中药新药用于晚期肝细胞癌的临床试验设计

作者: 发布时间:2021-08-12

肝细胞癌( hepatocellular carcinoma,HCC) 是世界范围内最常见的恶性肿瘤之一,据最新全球癌症统计,HCC 是全球发病率第6位和死亡率第4位的常见癌种。在我国 HCC 的发病率和死亡率分别位居第4位和第3位,严重威胁我国人民生命和健康。


临床定位

 

应在充分了解疾病特点和治疗现状的基础上,根据药物的作用特点设定合理的临床定位。目前来看,晚期HCC尚无标准的三线治疗方案,初治患者中也有部分患者因身体原因无法接受标准治疗方案,目前的标准一、二线治疗效果也非常有限,OS 有待进一步提高,有些不良反应可能导致患者难以耐受。中药可考虑选择以这些未被满足的临床需求作为突破口,结合既往人用经验,选择具有中医治疗优势的临床定位。另外,中药的临床定位也应考虑处方来源。来源于实验室的处方因缺乏人用经验,应具有更加扎实、充分的基础研究数据以减少后期研发的风险; 来源于既往人用经验的传统处方应深入挖掘既往人用经验,根据既往使用的证型、人群等进行合理定位。

 

 

 

应根据药物的临床定位进行合理的方案设计。若定位于单独用于HCC的治疗或联合标准治疗以增强疗效,其临床试验要求与化学药物和生物制品基本相同,可在参考《抗肿瘤药物临床试验技术指导原则》基础上进行设计。若定位于预防和/或减轻肿瘤治疗所致的不良反应、改善晚期肝癌相关症状,一般应针对现有治疗中发生率较高、程度较重,严重影响患者依从性的不良反应,或肿瘤相关的主要症状进行治疗,临床试验可参考《中药新药治疗恶性肿瘤临床研究技术指导原则》,应对拟观察的不良反应进行针对性的设计。

 

受试人群

 

应根据既往人用经验、临床定位、试验阶段合理选择受试人群,并应充分考虑肿瘤疾病的特点和治疗现状。恶性肿瘤具有进展快、威胁生命、不可自愈等特点,因此一旦确诊应尽快接受有效治疗,以免延误治疗时机。在对受试者的保护上,中药同其他任何药物一样,均应把受试者的安全放在首位。如拟单用中药治疗晚期 HCC,应首先在标准治疗失败或尚无标准治疗方案的患者中进行研究。当然,中药在申请临床试验前往往有一定的人用经验,如能够提供可靠的人用经验以提示产品既往使用中的有效性,也可考虑将既往人用经验作为一部分早期数据; 如无法提供充分的人用经验证据,应参照肿瘤临床试验一般的原则,在早期试验时首先入选标准治疗失败或无标准治疗的人群。

 

对照药的选择

 

应根据疾病治疗现状、临床定位及入选人群合理地选择对照药。如入选无标准治疗方案的人群,可选择安慰剂对照; 如拟定位于标准一、二线治疗,入选已有标准治疗方案的人群,一般应与标准治疗方案相比较。中药可根据自己的优势和特点进行差异化的临床定位,如定位于改善肿瘤相关症状或联合标准治疗方案以增效或减毒,可入选适合标准治疗的人群,在标准治疗的基础上与安慰剂比较。

 

疗效指标的选择

 

现阶段对于晚期肝癌的治疗药物,OS仍是最能反应患者获益的、可靠的终点指标,也是支持新药获批最常用的指标。探索性试验中也可通过ORR、PFS和 OS率等替代性指标观察早期疗效,但探索性试验中疗效指标的选择应充分考虑药物的作用特点。例如,有些中药虽不能直接杀灭癌细胞,但可通过对全身状况的调节而使患者获得较长的OS,若选择ORR作为探索性疗效指标可能会低估药物的生存获益,对于这类药可考虑选择PFS、OS率等替代指标。中药若定位于辅助标准治疗以增效、减毒或减轻肿瘤相关症状,可根据试验目的选择相应的疗效指标。

 

 

辅助治疗

 

减轻标准治疗的某些不良反应或改善肿瘤的某些症状也是中医治疗的优势。若定位于减轻标准治疗的不良反应,首先应对现有标准治疗的不良反应有充分的了解,如发生率、严重程度等,一般应选择发生率较高,严重影响患者依从性的不良反应。疗效指标以目标不良反应的减轻为主,应注意对目标不良反应进行针对性的观察,如发生率、严重程度、持续时间等。同时也应注意观察试验药物是否影响原有治疗的疗效,可选择替代终点观察对疗效的影响。若定位于改善肿瘤相关症状,一般应选择肿瘤特有的症状,如癌性疼痛、癌性发热、癌因性疲乏等,由于症状容易受到主观因素的影响,一般应进行随机、平行对照、盲法试验,并应注意基线及基础治疗的可比性。

 

合并治疗

 

我国的肝癌患者多伴有慢性乙型肝炎或肝硬化,抗病毒治疗是乙肝相关肝癌治疗的重要环节。在我国进行肝癌临床试验时还应充分考虑乙肝基础治疗对疗效产生的影响。