作者： 发布时间：2024-07-03
经过两年的资本低迷，之前那些难以置信的经济困境似乎每天都在重新塑造创新药行业的观念，导致关于出售工厂、砍伐管道和裁减员工的新闻，其热度甚至难以持续一两天。
近来被热议的行业话题之中，有一类比较吸睛，即所谓临床人才泡沫的破裂。今年以来，诸多创新药企似乎一改往日做派，不再高薪追逐临床人员，有些甚至撤掉CMO。与之前业界对于临床团队的狂热追捧相比，如此画风突变的确让人有些惊讶。
临床研究在创新药链条上的分量是不言而喻的。面临这种差异，其根本原因不只是资金不足，更重要的可能是这些在过去几年里非常活跃的企业，包括它们背后的投资实体，其实，并没有真正体会到新药的真正临床价值。
01 创新药临床：是验证行为，还是探索研究？ 倘说国内创新药公司和投资机构没有看到临床的重要性，这绝对是冤枉。君不见近年来行业内飙升的临床人员待遇特别是流传甚广的所谓水母型CMO,五星上将CMO之类调侃，其背后都不是企业与投资人高昂买单意愿的写照。但问题是，一些创始人与资本通常只愿把临床研究看成是一种代价昂贵、熟手匮乏的验证行为而不是创新性研究探索。其后果是金钱没有少用，但不一定用对方向。 话说回来，这也算是过去十年Fast follow时代的惯性思维。同样是临床研究，Fast Follow和First in class其实是完全不同的动作。Fast Follow的临床路径是非常明确的，我们所需做的仅仅是将新的分子直接复制到国外的开发路径上：整个方案完全依赖于复制操作，并随后确认一个结果。简单是简单，你看得见我也看得见，你能做我也能做，卷呗。 真正的First in class，临床研究却是在无人区探索。选择靶点的在细胞和动物模型的生物学机制固然相对明确，可临床开发的挑战远高于此。与临床前模型相比，疾病与病人参与元素的维度要多得多。选择哪些适应症、联用哪些药物、入组哪些患者、终点选择哪些，这些都需要从庞杂庞大的信息中摸索出来，才能用多少钱、少多少容错率来印证。比如肿瘤免疫一开始由于ORR优势不够明显而几乎葬送，所幸开发者发现现实的契机在于生存时间上，于是以生存时间作为突破点开创新纪元。 高风险产生高回报，一个成功走出去的先行者可以取得充分的领先身位而不再被“卷”所困，其商业化的优越性不言而喻。近期发表在NRD的一篇综述《First-in-class versus best-in-class: an update for new market dynamics》对此有充分探讨。 优秀的临床数据很难靠运气撞出来。事实上，真正出色的FIC开发者，表面看是研发进度的领先，然而最重要的优势，其实是在于对FIC靶点和目标疾病机制的往往有着深刻而独到理解。 02 新靶点：从来不是生而富贵 颠覆了很多认识，很多现在众星拱月、研发早年间就已经很长一段时间没有被重视起来了，正是由于它的临床价值还没有完全打磨展现出来。 最近风靡的一本书《For Blood and Money》讲述了BTK抑制剂Ibrutinib开发历史。Ibrutinib从最初想被用于开发RA适应症，结果因为不受重视，在原研公司Celera倒闭时被打包作为众多资产之一卖掉，甚至流落到Pharmacyclic后又因金融危机，差点再次被贱卖。好在创建者之一Miller依靠曾研制利妥昔单抗时的嗅觉把研发方向转到淋巴瘤。紧接着,Ibrutinib在CLL上展示了令人震惊的I期临床数据（PR 5/6），这份珍贵的信息终于开始散发光芒。 另一个例子是CDK4/6抑制剂哌柏西利。哌柏西利早在90年代中期就开始进入Warner-Lambert研发管线，后辗转到Pfizer后，由于整个CDK抑制剂领域在临床遭遇的毒性问题，该项目并不被重视，几乎被抛弃。尽管在2004年开始了I期的临床实践，但由于all comer的设计，并没有观察到明显的积极迹象。幸亏Slamon在内的诸多科学家坚持探索，发现ER阳性乳腺癌可能是哌柏西利能够有望突破的首个适应症，并且在12例乳腺癌患者中发现3例缩瘤比例超过30%。如梦初醒,Pfizer刚刚找到这颗宝藏，很快开始II期临床工作，而这背后的一切众所周知。 由此可见，这些后来大红大紫的靶点和分子，最初都是平平无奇的，唯有开发者“虽千万人吾往矣”地孤独推进。然而一旦积极的临床数据出现，哪怕是为数不多的临床数据，转机便由此开始。 03 创新价值：不是管线堆出来的 临床数据对于项目价值的提升，FIC相对于Fast Follow，却是指数递增和线性递增的差别。同样是积极的临床数据，FIC的价值是远胜于fast Follow，根本原因就是研发风险已显著降低，同时针对后来竞争者构筑了坚实壁垒---这不就是风险投资所追求的方向吗？ 通常而言，没有临床数据的FIC，对这个靶点或者机制，大多数投资机构和企业是不信和不做的。但也正是由于这个原因，开发者方能有机地在进步的道路上精雕细琢、逐步筑起壁垒。要想获得珍贵而“不卷”创新的药物，只有一条路可走。 我们熟知美股纳斯达克，上市Biotech公司，经常是一个临床数据出来，股价是天上地下的变化。反观国内上市公司，纵然是积极的临床数据出来，股价也往往波澜不惊，前些时甚至出现某些公司创新药NDA获批，股价掉头向下的诡异情形。究其本质，很大程度或许因为是对这类已经卷出天际的新药项目，临床积极结果能给公司带来的价值增加较为有限。“前有堵截，后有追兵”，这类项目批了又能获益多少？资本市场的不买账并不难理解 国内不少投资机构，在评估创新药公司价值的时候，热衷于数管线堆价值和回报，“一个IND多少钱，一个II期多少钱”，殊不知这其实是前十年的思维。一个几十例阳性结果的FIC，和一个几十例阳性结果的Fast Follow，价值是不可同日而语的。研发难度和临床进展所筑起的竞争壁垒及其所导致的未来商业化潜在优势是二者价值差异的根本原因。 甚至近来传出的科创板第五套收紧风声，细品之下也会发现，更多缘于监管机构对Fast Follow管线堆砌式企业的排斥，同时希望鼓励真正差异化、能够建立竞争壁垒和带来明确商业价值回报的高水平创新。毕竟，只有那些“不卷&正要”的品种，我们才能期待更大的利润和盈利空间。 在过去几年的投资热潮中,Fast follow公司，一个拥有MNC履历的花瓶CMO,为其投资机构支付了过多的不必要的费用。甚至当创始人意识到“赛道前三”不可持续，希望能将同质化靶点做些差异化方向时，有些CMO仍不愿意去做有挑战的创新项目（也可能是真不会）。寒冬以来，虚妄的临床人才泡沫方才开始消退，追根溯源，还是此前企业和资本对“如何才能成为一名真正值得临床人才，成为一个值得研究的方向”的认知不清种下的恶果。 近两年来，许多声音都在呼唤中国创新药研发和投资应该“以临床价值为导向”，这个大方向无疑已被广泛接受了。实操当中如何落地？这几点或许是较为合适的评估角度：靶点机制足够是否差异化；转化医学探索的证据链是否足够清晰；目标疾病是否缺乏治疗手段；最关键的，是否已经获得一定规模的优势临床数据。 同样，这些点也和中国CDE突破性治疗资质评审标准、逻辑上几乎完全吻合。作者之前撰写了《中国突破性疗法盘点：探寻高确定性创新药》一书，对其进行了深入讨论，其中推荐了一些重点关注的品种，其市场关注度的确也是水涨船高。 04 结语 在国内，真正能够理解转化医学，兼顾临床前和临床研究视角的创始人本就凤毛麟角，此前还往往因为差异化的研发方向过于创新，而不得投资机构青睐，甚为可惜。好在事到如今，现有的资本都开始觉醒了，认识到这一类方向就是未来，正逐渐把目光投向这类创始人与企业。其中有些还在或已提出了充分可嘉的临床数据。 大家不禁要问：中国创新药这空前寒冬的转折点到底是何时到来的。具体时机很难说，但是从逻辑上看，肯定需要行业内部有当年像埃克替尼被批准或百济神州IPO这样空前的突破。 从目前的情况来看，国内已经出现了一些勇于在无人区进行探索的创新药物品种，它们正在逐步将“美国害怕”的目标或适应症转化为具有全球首创临床价值的药物。来日若能进一步批准上市，再加上“不卷&刚要”性质的加持，这类品种商业前景与投资回报，应不难期待。这种赚钱效应将来才会成为重新燃起大众对中国创新药激情与自信的真正机会。
