作者： 发布时间：2024-08-30
QbD理念的演化
质量源于设计 QbD 概念的出现并非偶然，是伴随着药学领域对于药品质量监管的摸索而产生的。在传统的药品生产领域中，药品研发及生产过程中各个部门分别负责其中一部分的内容，而在各个部门衔接时中间的连续性不能保证，这就导致了在药品整体质量评估时问题频发，并且可能浪费大量已投入的精力及资金。由此现象引发了人们对药品质量监管的思考：应提前考虑风险因素，避免在各研发生产环节中出现不合理现象最后导致质量问题的发生。 QbD理念的理解 QbD 是动态药品生产管理规范（cGMP）的基本组成部分，是科学的、基于风险的全面主动的药物开发方法，是从药品概念到工业化的精心设计，是对产品属性、生产工艺与产品性能之间关系的透彻理解。 QbD理念所包含的元素 QbD理念的研发思路 QbD理念在药物制剂 设计中的应用 缓控释制剂具有给药方便、超长效缓释作用明显，毒副作用低、生物利用度高和患者依从性好等明显的临床优势。但由于其制备工艺复杂、中试放大困难等技术壁垒原因，仅有少数产品工艺成熟。下面列举了两种运用 QbD 理念进行研制的缓控释制剂，为今后缓控释制剂的研发提供参考和帮助。 5.2.1 纳米粒 在过去的二十年中，纳米药物给药系统迅速发展，已经成为一项安全可靠的药物递送技术。药物纳米粒不仅具有靶向性，且能够改善难溶性药物的口服吸收效果提高生物利用度，并且可以通过对其表面结构进行修饰达到延长体内循环时间或穿透生物屏障等目的。合理利用 QbD 理念对该类型药物进行处方设计分析，可以有效地实现药物持续释放和提高生物利用度的预期目标。李姿锐等人[9]基于 QbD 理念对黄芪甲苷聚乳酸—羟基乙酸共聚物（PLGA）纳米粒进行了处方配比及制备工艺上的优化，从设计开始即为保证药品质量的提供了坚实的基础，为该药品在临床上应用提供了更广阔的空间。Debashish Ghose 等人[10]基于 QbD 理念对聚合物纳米粒子进行了处方优化，并对纳米颗粒进行了药物释放率、粒径分析、Zeta 电位、聚集度指数（PDI）、扫描电子显微镜（SEM）、透射电子显微镜（TEM）、粉末 X 射线衍射（P-XRD）、热重分析（TGA）、差热分析（DTA）、体外和体内药物释放研究，最终基于 QbD 筛选出了较之前更具潜力的药物处方。 5.2.2 微丸 微丸是由药物和辅料组成的直径小于 2.5 mm 的小球状口服剂型，属于多分散体系，可继续压制成片剂或装入胶囊。微丸外形美观、流动性好、载药范围宽，易制成缓控释制剂。微丸粒径一定时，有较固定的表面积且球体具有较好的抗压效果，适合进一步包衣成药。微丸以单元小丸的形式广泛分布在胃肠道中释放药物，能有效避免局部药物浓度过大，故局部刺激性小[11]。Viral Shah 等人[12]基于 QbD 理念研究了双包被的醋酸氯芬酸微丸制剂，用于缓解风湿性关节炎。根据风湿性关节炎症的昼夜节律，按照时辰药理学特性进行制剂设计，可以使药物达到最佳疗效。在这类药物中，药物的释放滞后时间、产率、形态为关键质量属性（CQAs），根据 QbD理念，对外层缓控释包衣的工艺和配方进行筛选和优化，最终达到治疗所需的药效。 在生物制剂中，不同于小分子化学药，生物制剂药物的质量、处方、工艺参数之间的关系更加复杂微妙。因此，QbD 理念的运用更加必要，能够为生物制剂的产品质量提供有效的保障。 5.4.1 单克隆抗体 单克隆抗体药物具有靶向性强和毒副作用低等特点，是全球生物医药领域发展的主流方向，临床上广泛用于治疗恶性肿瘤、自身免疫性疾病以及器官移植排斥反应等[17]。谢力琦等人[18]在单抗生物类似药中运用 QbD 理念分析了药物相似性评价的可行性和有效性，有效地降低了生物类似药开发中的临床风险性，成为生物类似药可能上市的重要途径，为一大部分需要生物制剂的患者提供了希望。 5.4.2 疫苗 疫苗类药物是迄今为止预防许多传染病的最有效工具，但疫苗的稳定性一直是制剂设计中需要考虑的一大重要因素。为了保护疫苗的效力，从疫苗的生产到包装、储存、运输和分销，所有环节几乎都需要冷藏保存或冷链运输，在疫苗成本中约 80%[19]都消耗在了低温储存上。而在一些低收入国家，因其高昂的成本，疫苗几乎无法进入市场使用。为了解决疫苗的稳定性问题，一大重要的举措即是除水，在干燥状态下的疫苗对温度诱导的降解反应敏感性会下降，以此为依据，基于 QbD 理念设计研发疫苗将大大节省疫苗的运输及储存成本。Zahra 等人[20]综合评述了在干燥工艺中关键质量属性、关键质量参数在 QbD 理论应用中的进展，为基于 QbD 理念实现提高疫苗的稳定性阐述了可行性。 5.5.1 脂质体 脂质体是药物被类脂双分子层包封成的微小囊泡。脂质体因具有一定的靶向性、缓释性、低免疫原性、提高包封药物稳定性、降低包封药物毒性等优势而成为药物研究热点。但研究发现传统脂质体仍存在稳定性不高、主动靶向性不明显、体内循环时间不足等缺陷。如何提高脂质体的体内外稳定性、包封率、主动靶向性等是亟须解决的问题之一[21]。孔繁铭等人[22]运用 QbD 理念，对影响黄体素类脂质体制备因素进行剖析，考察了药物和载体材料的比例、药物用量、水化温度等工艺参数，优化了黄体素类脂质体的制备工艺。 5.5.2 微球 微球制剂常用作药物载体，通过控制微球粒径，可以将药物靶向递送至特定病灶部位，降低给药剂量和全身毒副作用，大大提高了患者用药的方便性、依从性。但由于微球生产工艺复杂、释药行为难以控制、中试放大困难等技术壁垒原因，研发成本较高，国内成功上市的产品较少[23]。因此，合理地将 QbD 理念应用到微球制剂的研发中，将起到很好的指导作用，能推进微球制剂的发展。高飞等人[24]基于 QbD 理念，对醋酸奥曲肽乳酸—羟基乙酸共聚物（PLGA）微球的冻干工艺参数进行试验设计和统计分析, 最终制定该微球的冻干工艺参数设计空间，建立工艺参数和最终产品质量间的确定关系，从而更好地保证了产品质量。 结论与展望
