首页 > 动态资讯 > 动态资讯详情

多中心临床试验中心间样本不均衡的设计考虑

作者: 发布时间:2021-08-04

由于试验设计按照中心因素分层,估计总体疗效一般需要考虑中心间差异;合并各中心的治疗效应时是对所有的中心赋予相同的权重,还是对个体患者赋予相同权重,国内普遍应用前者方法,而国外生物统计学界则存在争论。两种方法对总体疗效评价有何影响,如何正确应用这两种方法是需要探讨的问题。


1中心随机入组和区组随机

    临床试验中病例数的分配一般采用中心随机或者区组随机方法,国际多中心临床试验大多数采用的是前者,因为多中心试验已经涵盖了多国和多区域的范畴。

在我国,创新药物临床试验方案制定中的病例数分配有些采用中心随机病例分配法,有些则是区组随机法,而仿制药的临床试验方案中极大多数采用的是区组随机法。采取中心随机入组病例数可以避免样本量不均衡的弊端。采用区组随机则是根据设计类型进行样本量的估计,将总例数分配到各试验中心。尽管计划在各中心的病例数募集相等或者数量差距没有太大的差异,但是在多中心试验结束时,往往在各中心临床试验最终完成的例数与临床分配的病例数差距很大,且由于各临床试验单位的质量控制差异较大,在临床试验后发现中心间样本出现了不均衡,甚至是严重不均衡。有统计学家发现有些临床试验最大中心病例数是最小中心的8~20倍,造成严重的偏倚。


2国外或国际指导原则的相关意见

    欧盟专利药品委员会(CPMP)认为管理较好的试验应保证各中心入组的病例数不宜相差过多。

国际人用药注册技术协调会议(ICH)E9也强调好的多中心试验设计的目标是各中心间病例数均衡,避免中心间例数相差太大或出现一些非常小的中心,否 则会被质疑这些中心的入组速度,而且如果试验结果被某一大中心所支配以及 (或者)中心间结果非常异质时,总体治疗效应将很难解释。

美国食品和药物管理局(FDA)在《新药申请临床和统计部分的格式与内容》中提到从监管的角度出发,有必要考察各中心治疗效应的一致性,尤其当中心间样本大小不等时。因为大中心可能代表入组更快、病例群体不同、遵从入组标准等,合并各中心效应估计总体疗效时的方法值得关注。

美国FDA还在《获得药品临床研究有效性证据的技术指导原则》中指出, 如果依赖单一多中心临床试验提供有效性的证据,必须具备的首要特点就是不能有某个中心病例数所占比例数过大,以至于主导了整个试验的结果。否则观察到的治疗效应是适用于整个研究人群,还是仅限于被研究人群的一个子集,将很难得到解释和结论。


3中心合并的考虑

当中心间不均衡时,有些中心可能只有很少的病例,有人认为可以将这些样本量小的中心与其他较大中心合并,或者将样本量小的中心本身合并,从而减小其对总体结果的影响。但是,除非这些中心间的治疗效应差异小,否则合并后的治疗效应的标准差将被人为放大,中心间方差齐性将不满足,从而导致检验功效降低。


4多中心不均衡的原因

临床试验质量控制不佳是造成多中心不均衡的主要原因。部分项目为了减少运行成本,不采用中心随机而采用区组随机分配病例;有的项目采取主要研究者(PI)选择院士或者知名专家,完成的病例与完成最多中心的病例之比至少达到 1:10;更常见的是部分项目常常随意调整各中心的病例数,而且不通过统计专家,仅仅是向伦理委员会和临床试验机构备案,这些都会导致新药临床试验各中心的病例数严重不均衡。


总结:如果为了避免严重不均衡的问题,且分析时不考虑中心这一分层因素的影响,可采用基于电话或计算机网络的中央随机化系统的设计。