PF-06939926是辉瑞旗下一款在研静脉注射基因疗法。它将由人类肌肉特异性启动子控制的“迷你”抗肌萎缩蛋白（mini-dystrophin）转基因装在腺相关病毒9（AAV9）载体中。AAV9病毒载体具有向肌肉组织靶向递送转基因的能力。这款在研疗法已经被FDA授予孤儿药资格、罕见儿科疾病药物认定和快速通道资格。既往发布的1b期研究结果显示，9名6至12岁的DMD患者接受了PF-06939926的治疗。治疗12个月后，患者显示出持久和具有统计学意义的显著改善，包括微型抗肌萎缩蛋白表达的持续水平，以及NorthStar门诊评估量表（NSAA）得分的改善。目前，PF-06939926正在一项随机、双盲、安慰剂对照、3期临床试验中接受测试，该研究旨在评估这项基因疗法对于年龄在4至8岁的DMD男孩的安全性和有效性。根据试验设计，三分之二的受试者将接受基因治疗。而其余被分配到安慰剂组的受试者将有机会在研究的第二年初接受同样的基因治疗。研究的主要结果分析计划在52周时进行，所有受试者都将在接受基因治疗后继续接受为期5年的随访。辉瑞公司表示，他们决定在获得明确结果之前不寻求药物的快速批准，他们认为后期研究能提供更加清晰和确凿的答案。预计这项具有重大意义的研究将在2024年发布其最终结果。
Moderna公司正在开发一种名为mRNA-1083的新型mRNA疫苗，旨在同时对抗流感和COVID-19。得益于mRNA技术的多功能性和适应性，这种疫苗有潜力快速调整以匹配每年流行的主要病毒株。鉴于目前流感疫苗的有效率仅在40%到60%之间，这项创新有望改进流感疫苗的预防效率。在一项1/2期随机、观察者盲法的研究中，mRNA-1083在针对流感和COVID-19的免疫原性方面表现出色，与市场上已获批准的单适应症疫苗相比具有更强的效果。同时，该疫苗在安全性方面的表现也被认为是可接受的。基于这些初步结果，Moderna公司进一步发起了一项针对年龄≥50岁健康成人的3期随机、观察者盲法、活性对照临床研究。该研究旨在全面评估mRNA-1083疫苗的安全性、反应原性和免疫原性，并将其与同时接种流感和COVID-19疫苗的活性对照组进行比较。根据公开资料，预计该3期试验的结果可能将在2024年上半年公布。
BEAM-101是Beam Therapeutics公司在研的一种单碱基编辑疗法，它通过在体外对患者的造血干细胞进行基因组改造，使其模仿遗传性持续性胎儿血红蛋白症个体中的单核苷酸多态性，来缓解导致镰刀状细胞贫血症的遗传突变的不良影响。该疗法整合了基因编辑和细胞疗法，在2021年11月获得了FDA的IND批准。目前，Beam Therapeutics正在进行一项开放标签、单臂、多中心、1/2期临床研究，以评估在重症镰状细胞贫血病患者中应用BEAM-101的安全性和有效性。Beam公司预计将于明年分享首批接受治疗的患者的初步数据。这些即将公布的数据对于验证碱基编辑技术的临床应用至关重要，特别是考虑到迄今为止，只有Verve Therapeutics公布了碱基编辑技术在临床试验中的应用结果。因此，Beam Therapeutics的这一研究将成为碱基编辑技术在临床应用方面的一个重要里程碑。
疗法名称：VX-548
研发公司：Vertex Pharmaceuticals临床试验注册号：NCT05558410，NCT05553366
VX-548是Vertex公司研发的一种口服选择性NaV1.8抑制剂，与其它NaV离子通道相比，它对NaV1.8具有高度选择性。NaV1.8是在外周神经系统的痛觉信号传导中起到关键性作用的电压门控钠通道，是经过遗传学验证的疼痛治疗靶点。Vertex的策略是通过选择性抑制NaV1.8，开发新的药物类型。与阿片类药物相比，这类药物可能在提供更好镇痛效果的同时，避免上瘾等副作用。VX-548已获美国FDA授予快速通道资格与突破性疗法认定，用于治疗中度至重度急性疼痛。2023年12月公布的2期临床试验结果显示，经过12周的VX-548治疗，疼痛性糖尿病外周神经病变（DPN）患者在数字疼痛评定量表（NPRS）评估的每日疼痛强度每周平均值这一主要终点上均显示出具有统计学意义和临床重要性的降低。然而，在疼痛药物的研究领域，由于试验目的依赖于主观测量，且易受到安慰剂效应的影响，这使得研究成果的评估变得尤为复杂。一些专家认为需要更多的数据来验证其潜力。2024年初，Vertex公司将公布两项安慰剂对照研究以及一项单臂试验的结果，这些研究针对的是不同形式的急性疼痛，以探究VX-548的有效性和安全性。VX-548用于治疗慢性疼痛的后期研究将随后进行。疗法名称：Vutrisiran（商品名：Amvuttra）适应症：转甲状腺素蛋白介导（ATTR）淀粉样变性心肌病
Amvuttra是一种在研、皮下给药的RNAi治疗药物，开发用于治疗ATTR淀粉样变性，包括遗传性ATTR和野生型ATTR淀粉样变性，通过靶向和沉默特定的mRNA，阻断野生型和变体转甲状腺素蛋白的产生。这款疗法通过Alnylam公司的增强稳定化学（ESC）-GalNAc偶联递送平台设计，增加了其治疗效力和代谢稳定性，允许以每季度的频率进行皮下注射，并具有减少至每半年注射一次的潜力。Amvuttra获得欧盟与美国在治疗转甲状腺素蛋白介导淀粉样变性的孤儿药资格，并在2022年6月获得美国FDA批准治疗遗传性ATTR淀粉样变性成人患者的多发性神经病变。目前，Alnylam公司正积极寻求监管机构批准其药物Amvuttra，用于治疗ATTR淀粉样变性心肌病，该公司正在进行的关键性3期Helios-B试验的结果将是获得批准的重要依据。Helios-B是一项大规模的3期、随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究，旨在评估Amvuttra治疗ATTR淀粉样变性心肌病患者的疗效和安全性。这项试验已经进行了超过4年，足以证明Amvuttra是否能有效延长患者生命并减少住院的需要。Alnylam公司预计，这项研究将在今年年初公布其结果。
研发公司：罗氏（Roche）旗下基因泰克（Genentech）
Tiragolumab是一种新型免疫检查点抑制剂，该单克隆抗体靶向TIGIT且具完整的Fc区域。TIGIT是一种新型的抑制性免疫检查点，主要在T细胞和自然杀伤（NK）细胞表面表达，它可以抑制人体对癌症的免疫反应。TIGIT通路与PD-L1/PD-1通路互补，因此tiragolumab和Tecentriq双重阻断可能有助于克服免疫抑制并恢复免疫应答。当前，tiragolumab正在一项名为Skyscraper-01的3期临床研究中进行测试，以检验其联合Tecentriq与安慰剂联合Tecentriq相比，作为既往未接受过治疗的局部晚期、不可切除或转移性PD-L1高表达非小细胞肺癌（NSCLC）患者一线疗法的疗效和安全性，这些患者没有表皮生长因子受体（EGFR）突变或ALK易位。该试验初步分析结果显示，使用组合疗法患者的总生存期（OS）呈现改善趋势，但数据尚未成熟，未达统计学显著差异。业界分析师表示，这一发现为TIGIT靶向药物带来了希望，也让人们更加期待预计将于2024年初公布的最终结果。疗法名称：AMX0035（商品名：Relyvrio）研发公司：Amylyx Pharmaceuticals
AMX0035是两种药物苯丁酸钠（sodium phenylbutyrate）和牛磺酸二醇（taurursodiol）的复方制剂，旨在跳过神经系统的复杂性，直接延缓神经细胞的死亡。在神经退行性疾病中，神经细胞的线粒体和内质网经常会出现异常。线粒体是细胞的“能量中心“，而内质网则是多种蛋白折叠的“厂房”，这两类细胞器的失常会导致蛋白折叠错误，能量代谢异常等问题，引起神经细胞的死亡。Amylyx公司的设想是，通过苯丁酸钠和牛磺酸二醇这两种药物改善细胞内线粒体和内质网的健康状态，从而延缓神经细胞的死亡。去年9月，美国FDA批准了AMX0035上市，用于治疗ALS，其依据是一项针对大约140名患者进行的研究，该研究发现AMX0035对疾病进展和存活率具有统计显著的益处。在获批之前，Amylyx公司已经启动了另一项规模更大的试验Phoenix，以证实之前的结果。Phoenix研究是一项3期、随机、双盲、安慰剂对照、多中心试验，旨在评估为期48周的AMX0035与安慰剂治疗对比，在治疗成年ALS患者方面的安全性和有效性。这项研究预计将于2024年3月结束，其最终的试验结果备受业界的关注。
疗法名称：Aticaprant（JNJ-67953964）Aticaprant（JNJ-67953964）是一种每日一次的选择性和短效kappa-阿片受体（KOR）拮抗剂，对μ阿片受体（MOR）和δ阿片受体（DOR）具有明显的选择性。KOR是一种参与多种神经系统功能的蛋白质，包括压力、疼痛以及情绪调节。目前，aticaprant正在一项随机、双盲、多中心、平行组、安慰剂对照研究中进行测试，以评估其作为辅助疗法用于中重度快感缺乏（ANH+）且对当前抗抑郁疗法反应不佳的抑郁症患者的辅助治疗。该试验目前仍处于招募（recruiting）状态，预计将于2024年6月初步完成。疗法名称：Sacituzumab govitecan（商品名：Trodelvy）研发公司：吉利德科学（Gilead Sciences）
Trodelvy是一种靶向Trop-2的抗体偶联药物，Trop-2是一种在多种肿瘤类型中高度表达的细胞表面抗原。Trodelvy的设计将拓扑异构酶抑制剂SN-38通过一款可水解的连接子与单克隆抗体连接在一起。这种独特的组合将强效活性递送到表达Trop-2的细胞和微环境。目前，Trodelvy已在美国获批三项适应症，分别为三阴性乳腺癌，HR+/HER2-乳腺癌和尿路上皮癌。除以上获批适应症以外，Trodelvy还被开发用于其他潜在的用途，例如用于治疗转移性NSCLC、转移性小细胞肺癌、头颈癌和子宫内膜癌。
吉利德科学于2021年11月启动了一项针对铂类化疗和抗PD-1/PD-L1免疫疗法治疗后病情进展的晚期或转移性NSCLC患者的开放标签、全球性、多中心、随机3期研究，以比较Trodelvy与多西他赛在这些患者中的疗效。该试验预计将于2024年5月初步完成。疗法名称：Tolebrutinib（曾用名SAR442168）临床试验注册号：NCT04410978，NCT04410991Tolebrutinib是一款能够穿过血脑屏障的口服鲁顿氏酪氨酸激酶（BTK）抑制剂。BTK是B细胞受体信号通路的关键组成部分。BTK对各种免疫细胞的发育和功能都很重要，包括B淋巴细胞和巨噬细胞。通过抑制BTK，可调节与大脑和脊髓神经炎症相关的适应性和先天性免疫细胞。这款BTK抑制剂在治疗多发性硬化患者的2b期临床试验中已经达到主要和次要终点，显著降低患者大脑中与多发性硬化相关的病变。
赛诺菲目前正在开展多项关键的3期临床试验，旨在评估其药物在治疗多种类型的多发性硬化患者中的疗效。特别值得关注的是GEMINI-1和GEMINI-2两项试验，它们专注于复发性多发性硬化患者，比较了tolebrutinib与市场上已有药物teriflunomide（商业名：Aubagio）的疗效和安全性。这两项3期随机、双盲研究预计将在2024年中期发布初步试验结果。这些结果将为我们提供关于tolebrutinib作为多发性硬化潜在治疗选择的重要信息，对于赛诺菲和整个医药界来说，都具有重要意义。
