作者： 发布时间：2021-08-12
临床试验中的安全性信息包括不良事件（adverse event，AE）、不良反应（adverse drug reaction，ADR）、严重不良事件（serious adverse event，SAE）和可疑非预期严重不良反应（suspected unexpected serious adverse event，SUSAR）。现阶段，我国临床试验期间安全性信息管理的主要依据为《药物临床试验质量管理规范（GCP）》、《药品注册管理办法》和其他相关指导原则。
安全性信息收集存在的问题：
1. 安全性信息概念不清
临床试验中发生的安全性信息主要由研究者负责收集、判断、记录、随访和报告。然而，由于我国临床试验发展较晚，研究者对于临床试验中安全性信息重视不够，存在对AE、ADR、SAE、SUSAR 等定义概念不清的问题。ICH E2A中明确规定了相关定义，受试者在参与试验过程中发生的任何不良的医学事件都属于AE范围，可以表现为症状、体征、实验室检查异常或疾病等，但不一定与试验用药有因果关系，这与临床医生常接触的ADR定义存在不同。实际工作中，部分研究者将AE和ADR的定义混淆，认为那些与按规定剂量或方式使用试验药物后产生的与该药物存在因果关系的不良医学事件才需要收集，而某些事件属于日常诊疗活动中的常见情况没有必要记录。
2. 安全性信息来源收集不全
安全性信息来源于试验期间所有医疗源文件和试验相关表格，如门诊各科室就诊记录、住院受试者病程记录、护理单、体温单、检验检查单、研究病历、日记卡、调查问卷等，所有的安全性信息均应收集到病历报告表（CRF）或电子数据收集系统（EDC）中。在日常质控和现场核查工作中常发现，研究者主要通过询问受试者身体状况和查阅日记卡收集安全性信息，而有几种情形比较容易被忽视，一是受试者在其他科室的就诊记录；二是受试者的单次体格检查和检验检查等的异常结果；三是住院患者的病程记录和护理单上的异常情况。此外，某些研究方案、CRF和EDC设计中，对AE的收集规定不合理，AE录入为勾选的方式，研究者收集安全性信息时可能会忽略要求之外的AE，其他的非典型、非预期的AE将会遗漏。
3. 安全性信息名称记录不准确
安全性信息记录的名称应该是医学术语，当症状、体征、检验检查异常可归属于一种疾病或损害的表现时，则应当记录该医学诊断，且研究者应当在原始病历中记录该诊断的依据作为溯源文件。当前无法明确诊断时，则使用症状或体征作为AE名称，后期诊断明确时即对记录进行更新。药物临床试验数据现场核查要点中明确将CRF或EDC中AE的记录和判断与原始病历、总结报告中的一致性作为核查要点之一。质控中常发现受试者日记卡、病程记录或主诉多种症状，但CRF或EDC中笼统记录为某一AE的情形。如某受试者某时间段头晕、呕吐，CRF中记录该AE为“胃部不适”，而胃部不适并不是一个医学诊断，不能概括其他症状，其次，研究病历或其他医疗文件中未见任何诊断信息，此种记录明显不准确，存在漏记或少记AE的情况。
4. 开始/持续时间记录不准确
部分研究者在记录AE的开始时间时，仅局限于方案规定的访视时间点或者笼统记录为获知该AE的时间，并未主动从受试者的就诊记录、医疗文件、调查问卷或访视主诉追溯该症状、体征或检验检查异常开始出现的时间。此外，AE 的持续随访也是研究者容易忽略的地方，不论AE是否判定与试验药物有确定相关性，研究者均应该依据AE的严重程度和诊疗常规结合方案要求来确定随访频次，避免AE程度加重或未及时排查相关疾病导致错过最佳治疗时机，使受试者受到医疗损害。如某次质控中发现某受试者入组后空腹血糖轻微升高，研究者未引起重视，未记录和关注该AE。在之后随访中，空腹血糖作为该方案本身要求的实验室检查项目，其值持续升高，研究者遂记录AE“血糖升高”，判定与试验药物“可能无关”并“建议随访”，之后并未安排计划外访视和进一步检查确诊，未进行药物干预，直至受试者因“口干、乏力”在当地医院住院，诊断为 2 型糖尿病，研究者遂记录SAE，并判定与研究药物“可能无关”。对于该事件的处理方式和记录判断显然不够严谨，不符合安全性信息收集的一般原则，也违背了 GCP 伦理要求。
5. 相关性判定不准确
在质控工作中，我们发现在判定AE与研究药物的相关性时，判定“可能无关”为最常见的情形。不可否认，试验药物的作用具有不明确性，受试者对于AE的感知和描述不一致，研究者专业知识、责任意识的差异等都会造成研究者对同一事件的认知和判断不同。AE与研究药物的相关性判断确实存在难点，但某些情形下，随意将AE与试验药物相关性判定为“可能无关”或“无关”是不合适的。例如，某受试者入组试验后，研究者从其家属来电中获知，其因“呼吸困难”正于当地医院住院治疗，该受试者不能于随访时间前往研究中心，且受试者具体情况和相关医疗文件未告知，也暂时无法提供，研究者遂报告SAE，判定相关性为“可能无关”。关于AE与药物因果关系判定的规则较多，可参照WHO乌普萨拉监测中心的6级标准和我国2012年版的《药品不良反应报告和监测管理办法》。值得注意的是，由于临床试验的特殊性，许多AE与研究药物相关判断的条目无法实施，应本着保护受试者的原则，建议研究者及申办方保守评估相关性，即如果判断结果介于“很可能相关”与“可能相关”之间，建议判定为“很可能相关”；而在信息不足的情况下应评估为“可能相关”。除做出是否与研究药物有因果关系的判断外，还应该尽量在研究病历中说明判断的依据，并保持和CRF或EDC中的一致性。
总结
申办方、研究者、机构、伦理委员会等临床试验参与各方都应提高安全性信息收集的意识，加强质量控制和过程监督，以保护受试者权益并提高安全性信息收集的质量。
