作者： 发布时间：2024-05-14
抗体偶联药物（Antibody drug conjugate，ADC）是能自动寻找肿瘤的“魔术子弹”，这个概念来自100年前的诺贝尔奖得主Paul Ehrlich，他希望有一种药物就可以使细胞毒性药物定向杀伤肿瘤细胞，从而减少对正常细胞的杀伤。自20世纪80年代起，随着非免疫原性（尤其是人源化）单克隆抗体的研发，ADC类药物得到了飞速的发展。同时，抗体偶联药物在临床方面的应用逐渐得到重视，今天我们邀请到卓越未来学术中心医学刘经理 ，为大家进行详细讲解。
目前细胞毒性化疗药物仍然是临床治疗大多数肿瘤时的重要选择。化疗药物能够强力抑杀快速增殖的肿瘤细胞，同时也会误伤人体正常细胞（如骨髓细胞、消化道黏膜和毛囊等），相关不良反应常常限制其临床应用。随着人类多基因组学的发展，和对肿瘤发生发展机制研究的不断深入，精准医学和个体化治疗的理念已在临床实践中得以成功验证。在此背景下，传统抗肿瘤药物的个性化治疗策略有待进一步研究和优化[1]。2000年，全球首款 ADC药物吉妥单抗（gemtuzumab ozogamicin，Mylotarg®）在美国获批上市，标志着恶性肿瘤靶向治疗 ADC 时代的开始。目前已获批上市的 15款ADC 药物主要被应用于造血系统恶性肿瘤和实体肿瘤的治疗[2~3]。
抗体偶联药物（Antibody–Drug Conjugate，ADC）由靶向特异性抗原的抗体或者抗体片段药物与有效载荷（如小分子细胞毒药物）通过连接子偶联而成，兼具传统小分子细胞毒药物的强大杀伤效应和抗体药物的肿瘤靶向性[1]。
抗体
靶抗原的选择是一个重要的考量因素，可能会影响药物的治疗窗。靶点的选择一般需要从几个方面考虑: 靶抗原应该在肿瘤细胞中高表达，在其他正常细胞中低表达或者不表达; 抗体偶联药物( ADC) 与抗原结合后能够被细胞内吞，进一步将其所携带的细胞毒素在肿瘤细胞中释放发挥作用; 抗原应不易脱落，避免循环内的抗原与抗体结合。在15种已上市的药物中，针对血液瘤的靶点主要有 CD19、CD22、CD30、CD33、CD79b、BCMA; 针对实体瘤的靶点有HER2、EGFR、Trop-2、Nectin-4、TF、FRα。在已知的靶点中，HER2与 Trop-2 是 ADC 的两个理想靶点，该靶点在多种肿瘤细胞中均有特异性的表达[4]。
图1 ADC常见的3种内吞途径 抗体可分为 IgA、IgD、IgE、IgG、IgM 等 5 种类型。在ADC中，抗体需要具有高特异性、低免疫原性、半衰期长、稳定性好等特点，是决定药物疗效的关键因素。在抗体的 5 种类型中，IgG 是 ADC 抗体的首选。IgG 有 4 种亚型。其中，IgG1是常用的亚型，在血清中含量最高，可通过与 Fc 受体的高度结合，诱导抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）、抗体依赖的细胞介导的细胞吞噬作用( ADCP) 及补体依赖的细胞毒性作用（CDC），从而进一步提高ADC的活性，故ADC药物使用的抗体以 IgG1为主。早期的 ADC采用鼠源单抗，随着技术不断进步，第2代ADC使用人源化、全人源单抗代替鼠源单抗。不同来源的抗体各有优缺点，目前的 ADC 多采用人源化抗体或全人源化抗体。
细胞毒素
细胞毒素应具有高毒性、高稳定性，是决定ADC杀伤力大小的关键因素。ADC所选用的载药比常用化疗药的抗肿瘤活性更高，半 数 抑 制 浓 度 ( IC50 ) 可 达 10~12 级，毒性更强，不良反应更小[5]。ADC药物毒素经历了三代创新，在第一代ADC药物中，传统的化疗药物如甲氨蝶呤、长春碱和阿霉素被用作细胞毒性有效载荷。然而，由于这些第一代ADC对癌细胞的细胞毒性不足，缺乏肿瘤选择性，且在靶细胞中积累较少，因此其疗效甚至不如其亲本有效载荷，导致其临床失败。大多数第二代ADC使用了明显更有效的微管蛋白抑制剂作为有效载荷。不幸的是，虽然微管蛋白抑制剂对积极分裂的肿瘤细胞非常有效，但它们对静态癌细胞的效果却很差。为了克服这一限制，大家选择了能够靶向整个细胞周期的DNA损伤剂，其中包括拓扑异构酶I抑制剂，作为大多数第三代ADC的细胞毒性有效载荷。
连接子
连接子将抗体与细胞毒素连接起来，具有精准切割、高均一性的特点，是决定ADC 系统毒性及临床疗效的关键组分。连接子在血液中的稳定性非常重要，要确保当ADC在血液循环时将细胞毒素与抗体紧密相连，减少游离药物的产生，降低脱靶毒性; 还要确保当 ADC 进入肿瘤细胞后，能够有效的释放出细胞毒素。ADC的连接子可分为2类 ：可裂解型和不可裂解型。不可裂解型连接子的稳定性更优，有利于制剂处方的开发，且可有效延长货架期。可裂解型连接子根据机制可分为pH不稳定型、溶酶体蛋白酶不稳定型、β-葡糖苷酸连接子和谷胱甘肽-二硫键连接子等。可裂解型连接子的优势是能高效、精准地释放药物，但其在稳定性方面会给处方开发带来一些挑战[6]。
图2 连接子的分类
临床应用
ADC 是目前肿瘤药物治疗领域新的热点，有望为特定抗原表达的肿瘤患者带来比以往治疗更好的获益。至今被批准用于临床的15个ADC主要针对白血病、淋巴瘤、乳腺癌、晚期胃癌等[7]。
1）抗血液肿瘤
维布妥昔单抗（BV）：（SGN-35）是一类在临床实践中证实的强效ADC药物，由靶向CD30的单克隆抗体通过中国仓鼠卵巢细胞重组DNA技术生产的重组嵌合免疫球蛋白G1共价连接抗微管药物甲基澳瑞他汀E（MMAE）组成，每个抗体平均偶联4MMAE，MMAE可干扰微管蛋白聚合并破坏有丝分裂，进而诱导细胞周期阻滞和细胞凋亡[8]。两项Ⅱ期研究证实了 B 在经典霍奇金淋巴瘤（CHL）和系统性间变性大细胞巴瘤（SALCL）中的有效性。BV 治疗复发或难治性CH患者(n=102)的客观有效率(ORR)高达75%,而5年生存率达 41%；治疗复发或难治性 sALCL患者(n=58)的 ORR和5年生存率分别高达 86%和 60%]。后续在复发或难治性霍奇金淋巴瘤患者中进行的亚期研究AETHERA（n=329）进一步证实,患者自体造血干细胞移植（ASCT）后,给予 BV16个疗程巩固治疗与安慰剂比较,显著改善患者的中位无进展生存时间(PES),分别为42.9和24.1个月( HR=0.57,95% CI0.40~0.81,P=0.001 )。
2）实体瘤
恩美曲妥珠单抗（T-DM1），T-DM1是首个在实体瘤中获批的强效ADC药物,由重组人源化抗人表皮生长因子受体 2（HER-2）IgG1单克隆抗体曲妥珠单抗、非还原性硫醚接头和微管蛋白抑制剂美坦辛衍生物（DM1）组成每个抗体平均偶联3.5个 DM1,通过共价键偶联到曲妥珠单抗的赖氨酸残基上。T-DM1 与 HER-2 受体结合使复合物可通过受体介导的内吞作用进入靶细胞，T-DM1中的抗体组分在溶酶体中被降解,将DM1释放至细胞质中,最终导致细胞周期停滞并诱导细胞凋亡[9]。HER-2 阳性早期乳腺癌:KATHERINE 研究是一项国际、多中心Ⅲ期临床研究,共纳入1486 例基于曲妥珠单抗和紫杉类药物方案新辅助治疗后未达病理学完全缓解（pCR）的 HER-2 阳性乳腺癌患者,患者随机接受 14个周期T-DM1 治疗或 14 个周期曲妥珠单抗治疗,中位随访 41 个月时,T-DM1 组患者3年无浸润性疾病生存（iDrS）率为88.3%,曲妥珠单抗组为 77.0%（HR=0.50,P<0.001）。HER-2阳性晚期乳腺癌:亚期临床研究EMILIA 研究和 TH3RESA 研究支持 T-DM1在HER-2 阳性晚期乳腺癌中获批并使用。EMILIA研究（n=991）结果显示,对于既往接受过紫杉类药物和曲妥珠单抗治疗的 HER-2 阳性晚期乳腺癌患者,T-DM1 与拉帕替尼+卡培他滨比较可显著延长患者的中位 PFS（分别为 9.6和 6.4 个月,HR=0.65P<0.001）和中位 OS（分别为 30.9 和 25.1 个月,HR0.68,P<0.001）。
ADC药物安全性管理共识
由于抗体和细胞毒性药物不同，不同ADC药物的不良反应也不同。需要特别关注的不良反应按照影响器官组织分类为血液学不良反应、输注相关反应、神经不良反应、肝不良反应、肺不良反应、消化系统疾病、心脏不良反应、感染、皮肤和皮下组织疾病肿瘤溶解综合征、代谢性不良反应、眼部疾病和中权神经不良反应等。在用药期间应密切监测相应的不良反应，对可能产生严重后果的不良反应进行积极预防或给予支持治疗；在疑似发生不良症状时密切关注并及时诊断,确定发生不良反应后给予对应处置方案,同时调整药物治疗方案,进行延期治疗或减量处理,严重不良反应要及时停药:对于难以处理的不良反应及时开展多学科会诊，探讨解决方案。
ADC药物结合了抗体的高特异性与小分子细胞毒性药物的高抗肿瘤活性,同时,因其定向释放的特性从而具有更加可控的安全性。因此,ADC药物值得在各阶段的血液系统恶性肿瘤和实体瘤中进行积极的研发探索。ADC药物的设计不仅需要评估每一组分的应用可行性,还需综合评估各组分组合之后的稳定性和效能。ADC药物的主要攻关方向包括肿瘤特异性高且均一表达抗原的精确识别、细胞毒性可控的新型接头的开发、具有更高效细胞内和旁细胞毒性药物的探索。除ADC药物的设计与开发之外,临床治疗方案的优化如患者选、剂量和用药周期选择、联合用药方案和不良反应的长期管理也会在很大程度上影响 ADC 药物的疗效与患者的治疗转归。因此,未来 ADC 药物的研究应在机制理解、药物研发与临床管理上齐头并进[7]。
参考文献
[1] 抗肿瘤抗体偶联药物临床研发技术指导原则.国家药品管理局药品审评中心.2023.04
[2] Zhiwen Fu et.al.Antibody drug conjugate: the “biological missile” for targeted cancer therapy[J]. Signal Transduction and Targeted Therapy (2022) 7:93.
[3] 赵文鹏.ADC 的制剂处方设计和优化[J]. 中国医药工业杂志.2024,55(2):176~186
[4] 李玉静等.抗体偶联药物的研究进展[J]. 华西药学杂志. 2023,38(5):586～592
[5]Mohammad-Reza Nejadmoghaddam.et.al.Antibody-Drug Conjugates: Possibilities and Challenges[J]. Avicenna J Med Biotechnol. 2019 Jan-Mar;11(1):3-23.
[6] Jonathan D Bargh.et.al.Cleavable linkers in antibody-drug conjugates[J]. Chem Soc Rev.2019 Aug 12;48(16):4361-4374.
[7] 抗体药物偶联物治疗恶性肿瘤临床应用中国专家共识（2023版）[J]. 中华肿瘤杂志.2023,45(9).741~762.
[8] van de Donk NW, Dhimolea E. Brentuximab vedotin[J. MAbs.2012，4(4):458-465. DO:10.4161/mabs.20230. PMID:22684302.
[9] García-Alonso S, Ocaía A, Pandiella A. Trastuzumab emtansine :mechanisms of action and resistance,clinical progress,andbeyond Jl. Trends Cancer,2020,6(2):130-146.
