作者： 发布时间：2021-09-08
CYP3A4相关概念
CYP3A4是人体中最重要的P450酶。CYP3A4蛋白由CYP3A4基因编码。它主要分布在人肝脏当中，小肠中也有明显的表达。
CYP3A4酶位于内质网上，负责多种代谢反应。其作为一种重要的CYP450酶表现出广泛的底物特异性，负责去除大约30%~50%的临床药物。CYP3A4还参与代谢许多人体内部化合物，例如胆固醇、脂肪酸等。
CYP3A4酶的活性主要受身体状况、环境因素和遗传因素的影响而发生改变，从而干扰其对底物的代谢过程。CYP3A4还具有环氧酶活性。
CYP3A4的功能表达受多种配体的诱导，引起CYP3A4的转录和表达增加。此外，CYP3A4可以受到酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素等药物的抑制。当其底物药物和抑制剂在临床上合用时，可能会导致底物药物的体内代谢被抑制，血药浓度升高，从而引起药物不良反应的发生。
CYP3A4基因多态性研究
CYP3A4的表达可以受到多种环境或生理因素的影响，如年龄、性别等等，但遗传因素被认为是CYP3A4个体间差异的主要因素。CYP3A4具有基因多态性，主要影响其表达蛋白对底物的代谢功能，从而导致个体药物反应的差异和药物不良反应的发生。
CYP3A4的基因多态性呈现明显的种族特异性。CYP3A4的野生型等位基因（即CYP3A4*1A）在一般人群中占主导地位。最初被发现与前列腺癌中较高的肿瘤等级有关，并在人肝脏中显示出较高的硝苯地平氧化酶活性。CYP3A4*1G是除野生型CYP3A4*1A外中国汉族人群中最普遍的等位基因。
研究最广泛的CYP3A4*1B（-392A>G）在亚洲人中几乎不存在；CYP3A4*2在白种人中的频率为2.7%，而在非洲人和亚洲人中没有被发现。CYP3A4*3的突变为1334T>C在白种人群中的等位基因频率为1.1%。
CYP3A4*4和*5分别在第4和第5外显子中分别包含352A>G（I118V）和653C>G（P218R）突变。CYP3A4*6则是第9外显子中的A17776插入引起的移码突变（831insA），从而导致终止密码子提前。在功能上，CYP3A4*4、*5和*6等位基因与中国人和白种人的CYP3A4功能活性降低有关。
CYP3A4*18是亚洲人群中最常见的变异。CYP3A4*20（rs67666821）在亚洲人或非洲人中尚未有报道。CYP3A4*22（rs35599367）是另一个经常研究的基因突变异体，在第6内含子发生C>T。研究表明，CYP3A4*22与人肝脏中CYP3A4的转录表达和酶活性降低显着相关。
目前只有部分研究关注中国汉族人群的CYP3A4基因多态性。2001年，Hsieh等人，2011年，Zhou等人分别对汉族个体进行基因测序，相继发现了CYP3A4*4、CYP3A4*5C和YP3A4*6、CYP3A4*21。
2017年北京医院蔡剑平研究员团队携手温州医科大学胡国新教授团队，对CYP3A4基因的启动子和外显子进行扩增，并通过直接测序进行了基因分型。
最终检测到了5种已知变异类型（表1），同时筛选到了7种新突变类型，并被国际P450等位基因命名委员会命名为新的等位基因CYP3A4*28~*34 （图1）。
该研究提供了关于汉族个体最大和最精确的等位基因频率数据库，并在一个民族中检测到最多的新型CYP3A4等位基因。
CYP3A4基因的变异与个体化用药
CYP3A4表达和功能在个体内部和个体间差异很大，从而导致不可预测的药物反应和毒性作用。已知多种环境、遗传和生理因素均会影响CYP3A4的表达和活性。
CYP3A4等位基因变异会导致其相应酶的药物代谢功能效率的差异，从而会在不同人群中发展为不同的表型。因此，根据其代谢能力的差异，可分为以下表型：广泛代谢者（EMs），中间代谢者（IMs）和不良代谢者（PMs）。
CYP3A4对部分药物代谢的研究如下：
伊立替康（Irinotecan）被广泛用于治疗结直肠癌、胰腺癌和肺癌。可通过肝CYP3A4和CYP3A5代谢为非活性代谢物：APC和NPC。
依鲁替尼（Ibrutinib）用于治疗边缘区淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病等。大多数CYP3A4等位基因变异体对依鲁替尼的催化活性显着降低或没有活性，这可能为临床实践中依鲁替尼的个性化用药提供参考。
卡博替尼（Cabozantinib）可以用于治疗晚期或转移性肾细胞癌、甲状腺髓样癌和肝细胞癌等。研究表明大多数CYP3A4突变异体的对卡博替尼的代谢能力都有不同程度的减弱。
奎宁（Quinine,）是一种具有抗疟疾作用的解热药，主要由CYP3A4代谢。奎宁3-羟基化已被证明是评价CYP3A4功能的生物标志物反应。
瑞格非尼（Regorafenib）主要由CYP3A4代谢。CYP3A4的基因多态性会导致不同种群对瑞戈非尼代谢的差异。
马昔腾坦（Macitentan）适用于肺动脉高压（PAH），能被人CYP3A4转化为活性代谢物ACT132577。研究显示大多数CYP3A4蛋白突变异体表现出对马昔腾坦代谢功能的急剧下降。
西地那非（Sildenafil）是一种新型的5型磷酸二酯酶（PDE5）抑制剂。而CYP3A4和CYP2C9是西地那非的主要代谢酶。
迄今为止的证据表明，CYP3A4基因多态性是药物反应个体差异的主要原因，可能导致药物有效性的改变和药物不良反应等问题。
结论与研究展望
CYP3A4能够氧化代谢大部分的临床药物。除了降低毒性和清除异源性物质外，CYP3A4还通过激活致癌物发挥基因毒性作用；还能促使药物间的不良反应的发生。这些重要的特性使得CYP3A4对制药和临床用药具有实际意义。
未来的研究应该基于患者健康特征、遗传药理学、药物基因组学和药物治疗的个体化这些方面来进一步系统的优化临床药物的应用价值。总之，这些工作将提高人们对CYP3A4基因多态性的临床重要性的认知，并有助于以有效和安全的方式提供临床用药，为中国人群的精准和个性化医疗提供必要的理论依据。
作者：戴大鹏 蔡剑平
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